In het jaar van de oprichting was de Oostenrijkse trainer Friedrich Donenfeld de eerste hoofdtrainer van FC Twente. FC Twente eindigde op een elfde plaats (in dat seizoen deden er vijftien ploegen mee aan de competitie). Friedrich Donenfeld vertrok na één seizoen.
Na één seizoen Donenfeld kwam Kees Rijvers bij FC Twente aan het roer. De trainer wist een hecht team te smeden en mooie overwinningen te behalen, met als hoogtepunt de 5-1 overwinning op Ajax in het seizoen 1968-69. In dat seizoen was FC Twente ook dicht bij de landstitel. Na dat seizoen zakt het spel van FC Twente terug, maar weet het nog altijd bij de eerste vijf te eindigen. In 1972 gaat Rijvers naar PSV en wordt Spitz Kohn zijn opvolger.
Na eerder zes jaar assistent-trainer te zijn geweest van Rijvers, mag hij het nu als hoofdtrainer proberen. En niet zonder succes. Hij zet de lijn van Rijvers door, met als hoogtepunt het seizoen 1973/74, waarin FC Twente de tweede plaats weet te behalen, achter Feyenoord.
Daarnaast was de UEFA Cup finale in 1975 een hoogtepunt onder het bewind van Kohn. In de finale over twee duels tegen Borussia Mönchengladbach bleken de Duitsers te sterk. Onder het bewind van Kohn wordt voor het eerst in de historie van FC Twente een prijs gepakt. PEC Zwolle wordt in de verlenging in de bekerfinale met 3-0 verslagen. Verdere successen bleven uit, waardoor hij in 1980 besloot te vertrekken naar Go Ahead Eagles.
Nadat Kohn tussentijds is opgestapt, wordt Hennie Hollink zijn opvolger. De slechte seizoensstart onder Kohn weet Hollink op de valreep goed te maken met het behalen van Europees voetbal. Het daarop volgende seizoen doet Twente het redelijk, maar eindigt als zesde. Hollink vertrok na anderhalf seizoen bij FC Twente.
De opvolger van Hollink was Rob Groener. Hij raakt direct een aantal gerenommeerde spelers kwijt waardoor de resultaten tegenvallen. FC Twente raakt in verval en Groener kan er weinig aan veranderen. Waar de fans dachten dat Twente zich aansloot bij de top, eindigt het op een erg tegenvallende twaalfde plek. Als de resultaten in het seizoen 1982/83 weer tegenvallen, wordt Groener ontslagen.
Het verval van FC Twente in die jaren is opvolger Spitz Kohn, niet meer tegen te houden. FC Twente eindigt als zestiende en degradeert op de laatste speeldag. Het dieptepunt uit de historie van FC Twente wordt meegemaakt onder de trainer die grote successen bracht. Kohn's tweede termijn bleef beperkt tot een half seizoen.
FC Twente moest zo snel mogelijk weer naar de eredivisie, Fritz Korbach werd aangesteld als trainer. De humor en het enthousiasme deed de selectie goed, want binnen een jaar waren de Enschedeërs terug op het hoogste niveau. Het komt niet in degradatiegevaar en onder Korbach lijkt FC Twente de weg naar boven weer hebben te gevonden. Helaas blijkt het ‘Korbach‘ effect uitgewerkt. Het derde seizoen eindigt FC Twente op de veertiende plek en Korbach stapt tussentijds op na een 8-1 nederlaag tegen Ajax.
Kees Rijvers komt in 1986 weer terug in Enschede, als technisch manager. Een van de eerste beslissingen die hij neemt is het aantrekken van Theo Vonk. Hij weet meteen in zijn eerste seizoen na negen jaar weer Europees voetbal te behalen. Ook in de seizoen daarna doet Vonk het goed. Hij eindigt drie keer als derde, en behaald ook tegen de topclubs goede resultaten. Daarna wordt het echter iets minder. Vonk stapt op in 1992 en zoekt zijn geluk in Spanje bij Burgos.
FC Twente eindigt onder de leiding van Rob Baan twee keer als vijfde. In het Europacup toernooi speelt FC Twente tegen Bayern München, maar wordt tegen de Duitse grootmacht uitgeschakeld. Het tweede seizoen kende ups and downs en Baan vertrok in de zomer van 1994 uit Het Diekman.
De nieuwe trainer werd een man uit de regio, Issy ten Donkelaar. Hij zou de talenten van FC Twente moeten laten doorstromen naar het eerste elftal. Resultaten bleven uit, veel dragende spelers verlieten de club, waardoor het een moeilijke tijd was. Na veertien wedstrijden en mindere resultaten in het tweede seizoen wordt ten Donkelaar weer hoofd opleidingen en wordt Fred Rutten de nieuwe interim trainer.
Nadat Fred Rutten de selectie een paar wedstrijden onder zijn bewind had, trok FC Twente de Duitser Hans Meyer aan. Hij smeedt rustig aan een hecht elftal, wat in 1997 als derde eindigde. Ook in de Europacup gaat het redelijk. FC Twente weet de derde ronde te bereiken, waarin Auxerre uiteindelijk te sterk bleek. Sportief gaat het goed. Als Meyer eind 1999 door het bestuur van Borussia Mönchengladbach wordt gevraagd om daar trainer te worden, is zijn keuze snel gemaakt.
Na al een keertje interim-trainer en assistent-trainer te zijn geweest, mag Rutten het nu ‘echt‘ proberen. Hij doet het goed. In zijn eerste seizoen loopt FC Twente op een haar na Europees voetbal mis. Het jaar daarop verloopt minder vlekkeloos (elfde plek) maar het wint wel voor de tweede keer in de historie de KNVB beker. . Na de finale vertrekt Rutten, hij wordt Hoofd Opleidingen bij PSV.
De opvolger van Rutten is John van ’t Schip. FC Twente is zijn eerste club als hoofdtrainer, maar dat gaat helaas niet volgens wens. FC Twente eindigt als twaalfde waardoor hij aan het begin van zijn tweede seizoen besluit op te stappen.
De Belg René Vandereycken wordt zijn opvolger. Het behoudende voetbal leidt tot diverse commentaren. Ook in binnen het veld gaat het niet volgens wens. De seizoenen verlopen in de middenmoot, toch bereikt FC Twente de bekerfinale. FC Utrecht bleek echter te sterk (1-0). René Vandereycken had echter al bekend gemaakt te vertrekken, waardoor er na twee jaar een eind kwam aan zijn carrière bij FC Twente.
De opvolger van René Vandereycken is assistent Rini Coolen. Het eerste seizoen onder Coolen verloopt wisselvallig. Na een tegenvallende start grijpt FC Twente aan het eind van het seizoen net naast Europees voetbal. In het tweede seizoen valt vlak na de winterstop het doek voor Coolen. Na een nederlaag tegen Sparta, begin februari, lijkt plaatsing voor de nieuwe play-offs schier onmogelijk. Coolen besluit hierop zijn ontslag in te dienen.
Een opvolger voor Rini Coolen is snel gevonden. Assistent Jan van Staa neemt tot het eind van het seizoen het trainersstokje over en niet zonder succes. De eerste wedstrijd onder Van Staa eindigt in een klinkende 3-0 overwinning op Utrecht. Het ´Jan van Staa-effect´ houdt lang stand, pas na acht duels raakt FC Twente zijn ongeslagen status kwijt. Op de laatste speeldag weet FC Twente zich te plaatsen voor de play offs. Hierin wordt uiteindelijk een ticket voor de Intertoto veilig gesteld.
Na enkele jaren assistent-trainer van PSV te zijn geweest, keert Fred Rutten in het seizoen 2006-2007 terug bij FC Twente. Zijn eerste missie is het verzilveren van het Intertoto-ticket, dat lukt niet. Op weg naar UEFA-Cup voetbal strandt FC Twente in Estland. FC Twente eindigt het seizoen op de vierde plaats, waardoor het zeker is van UEFA-Cup voetbal. In het seizoen 2007/2008 wordt een vierde plaats behaald, waardoor de Tukkers zich mogen opmaken voor de play-offs voor een ticket in de voorronde van de Champions League. Na eerste NAC Breda te hebben verslagen, treft FC Twente Ajax. Het eerste duel wordt met 2-1 gewonnen, waardoor na een 0-0 gelijkspel in de return FC Twente zich plaatst voor de voorronde van de Champions League. Fred Rutten ontvangt op zaterdag 24 mei de Rinus Michels Award voor beste trainer van het seizoen. Hij zet vanaf de zomer van 2008 zijn loopbaan voort bij Schalke 04.
Bij FC Twente is Steve McClaren de opvolger van Fred Rutten. In het eerste seizoen eindigde FC Twente op een tweede plaats in de Eredivisie, behaalde de club de voorronde van de UEFA Champions League en bereikten de Tukkers de KNVB bekerfinale. Een jaar later beleefde FC Twente met Steve McClaren haar succesvolste seizoen uit de clubhistorie. In strijd om het kampioenschap van Nederland bleef FC Twente Ajax en PSV voor en bezorgde McClaren FC Twente op 2 mei 2010 haar eerste landstitel in de geschiedenis van de club. Steve McClaren werd de eerste Engelse trainer die in het buitenland een hoofdprijs won sinds de Portugese landstitel van Sir Bobby Robson in 1996.
Sinds medio 2010 is Michel Preud’homme Trainer/Coach van FC Twente. Onder zijn hoede behaalde FC Twente in augustus 2010 de Johan Cruijff Schaal dankzij een 1-0 zege op Ajax in Amsterdam. In zijn eerste seizoen speelde Preud’homme met de club mee om de bovenste plaatsen in de Eredivisie. FC Twente ging als koploper de laatste speeldag in en kon in een directe confrontatie de landstitel veroveren, maar bij concurrent Ajax ging het treffen met 3-1 verloren. Voor FC Twente restte de voorronde van de UEFA Champions League. Onder Preud’homme behaalde FC Twente naast de Johan Cruijff Schaal nog een mooie prijs. Een week voor de beslissing om het kampioenschap veroverde FC Twente ten koste van Ajax de KNVB beker. Op Europees niveau maakte FC Twente ook een ijzersterk seizoen door. De ploeg reikte tot de kwartfinale.
In juni 2011 werd Co Adriaanse aangesteld als Trainer van FC Twente. Na zes jaar actief te zijn geweest in het buitenland keerde Adriaanse in het seizoen 2011/2012 terug in de Eredivisie. In zijn eerste maanden bij FC Twente boekte Adriaanse een mooi succes met de club. Hij won ten koste van Ajax de Johan Cruijff Schaal (2-1). In de voorronde Champions League won FC Twente in de eerste ronde van FC Vaslui en werd in de laatste kwalificatieronde uitgeschakeld door Benfica. In de Nederlandse competitie deed FC Twente onder zijn leiding mee om de bovenste plaatsen en halverwege het seizoen stond FC Twente genoteerd op een derde plaats. Begin januari 2012 vertrok Adriaanse bij FC Twente.
Steve McClaren keerde begin januari 2012 terug bij FC Twente. Steve McClaren was al eerder actief als trainer van FC Twente. In zijn eerste periode was hij zeer succesvol en leidde hij FC Twente naar de landstitel. Deze successen kregen in zijn tweede periode geen vervolg. McClaren besloot eind februari 2013 te vertrekken. Alfred Schreuder, al meerdere jaren als assistent-trainer actief, nam vanaf dat moment de taken van de hoofdtrainer waar. In het voorjaar van 2013 werd Michel Jansen, Hoofd Opleidingen, toegevoegd aan de trainersstaf.
In het nieuwe seizoen bleef de staf ongewijzigd. Michel Jansen vervult de functie van hoofdtrainer/coach. FC Twente draait een prima seizoen en eindigt op een derde plaats in de competitie. De ploeg kwalificeert zich voor de voorronde van de UEFA Europa League.
Nadat Alfred Schreuder de cursus Coach Betaald Voetbal succesvol afrondde, werd Schreuder in de zomer van 2014 benoemd tot hoofdtrainer van FC Twente. Schreuder, die in 2007 als speler actief was voor FC Twente en in het kampioensjaar assistent-trainer was in Enschede, eindigt in zijn debuutjaar op een tiende plaats in de Eredivisie.
Na vier wedstrijden in het nieuwe seizoen vertrekt Alfred Schreuder bij FC Twente. Hij wordt opgevolgd door assistent-trainer Rene Hake. De oefenmeester was deze zomer teruggekeerd in Enschede, nadat hij tussen 2005 en 2010 ook werkzaam was bij FC Twente. Na een moeilijk eerste half jaar herpakt het team zich na de winterstop goed en eindigt op de 13e plek. In het tweede jaar eindigt FC Twente onder Hake op een zevende plaats.
Na acht wedstrijden, waarin de ploeg zes punten behaalde, vertrekt Rene Hake bij FC Twente. Hij wordt opgevolgd door Gertjan Verbeek. Onder Verbeek loopt het seizoen niet goed. De ploeg is wekenlang hekkensluiter in de Eredivisie en stevent af op rechtstreekse degradatie. Eind maart wordt besloten afscheid te nemen van Verbeek, assistent-trainer Marino Pusic maakt het seizoen af.
In de laatste weken van het vorig seizoen kon de degradatie naar de eerste divisie niet meer worden voorkomen, Pusic blijft in het nieuwe seizoen aan als trainer. Dit seizoen behaalde FC Twente onder zijn leiding de titel in de Keuken Kampioen Divisie en keerde daarmee terug in de Eredivisie. Na afloop van het seizoen vertrekt Pusic. De club en de trainer zitten niet op dezelfde lijn betreffende de voetbalfilosofie en de uitvoering daarvan. Daarom scheiden de wegen.
Gonzalo Garcia werd in de zomer van 2019 de nieuwe hoofdtrainer van FC Twente. De in Uruguay geboren oefenmeester tekende een contract voor een seizoen in Enschede. Garcia was een seizoen eerder, toen FC Twente in de Keuken Kampioen Divisie speelde, assistent-trainer. In het voorjaar van het 2020 wordt het seizoen vroegtijdig beëindigd door de corona-crisis. Na de 26e speelronde eindigt het seizoen, FC Twente staat op een veertiende plaats. Het contract van Garcia wordt niet verlengd.
Vanaf juni 2020 staat Ron Jans aan het roer bij FC Twente. In zijn eerste seizoen eindigde hij op de tiende plek. Daarna zette FC Twente de lijn onder Jans door en behaalde het achtereenvolgens twee seizoenen een ticket voor Europees voetbal. In 2022 wordt FC Twente vierde en een jaar later wint de ploeg de play-offs. Na acht jaar is FC Twente terug in Europa.
In de zomer van 2023 wordt Ron Jans opgevolgd door Joseph Oosting. De trainer komt over van RKC Waalwijk.